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NaBH4/路易斯酸在有机合成中的应用

发布时间:2016-10-23

摘要:

借助于路易斯酸的催化作用,NaBH4的还原能力不断拓宽,从原来的还原羰基到后来的还原双键、羧基、酯基、酰胺、腈基、硝基,以及叠氮的还原。而且,不同的路易斯酸,赋予了NaBH4更多的化学选择性。本文简要的介绍了NaBH4/路易斯酸体系对这些基团的还原。

正文:

 

在现代有机合成中,金属氢化物是一种重要的试剂。在这其中,NaBH4试剂以其价格便宜,反应温和,在化工还原工艺中得到广泛的应用。当然,NaBH4试剂使用有其一定的局限性,通常被用来还原醛、酮,以及亚胺等,而羧酸、酯酰胺和腈等化合物要被还原条件比较剧烈。然而,往反应体系中加入一定的酸或路易斯酸作为反应助剂,在一定程度上,能大大提高NaBH4的反应活性。[1]

  1. 共轭烯烃的还原反应

孤立的碳碳双键在硼烷的作用下,一般发生硼氢化反应,生成末端为羟基的伯醇。Brown和Subba Rao在研究NaBH4/AlCl3体系还原酯基时,发现当用BF3代替AlCl3时,有利于制备硼烷化合物。其反应机理如下:(Eqs. 1-3)

但是对于α,β-不饱和的醛,酮,酯,酰胺,以及α,β-不饱和的腈,双键却能发生选择性的还原反应。一般有NaBH4/SnCl4,NaBH4/TiCl4,NaBH4/CoCl2等还原体系。以NaBH4/CoCl2体系为例,还原反应通常在醇溶剂中进行,而硼氢化反应在THF溶剂中进行,一般在室温下进行2个小时,然后加入烯烃。其反应机理如下:(Eq. 4)

α,β-不饱和的羰基化合物双键还原常见的方法都是直接氢化,而用NaBH4还原则往往生成烷基醇,再氧化后得到酮或醛。而利用路易斯酸催化,能选择性还原双键,如NaBH4/InCl3[2] (Eq. 5),NaBH4/NiCl2[3] (Eq. 6)这两种还原体系。

α,β-不饱和酯一般用氢化方法得到饱和的酯,但当底物带有对氢气敏感的基团,如Cbz-,卤素等,氢化就不可取。因此,在路易斯酸催化下,用NaBH4还原可以保住这些敏感基团。NaBH4/BiCl3[4] (Eq. 7),NaBH4/NiCl2[5] (Eq. 8)和NaBH4/CoCl2[6] (Eq. 9)这三种体系是选择性还原α,β-不饱和酯的常用方法,而NaBH4/NiCl2体系则更为常见。

在NaBH4的存在下,手性半咕啉与金属钴的配合物对那些α,β-不饱和酯及α,β-不饱和酰胺的还原,具有良好的对应选择性。如下反应,双键被选择性的还原了[1]。(Eq. 10)

对于α,β-不饱和腈,在不添加任何催化剂的情况下,于回流状态下,直接用NaBH4能选择性的还原双键[7] (Eq. 11)。若用PdCl2作催化剂,则在室温下就能选择性的还原双键了[8] (Eq. 12)。NaBH4/Co2B/乙二胺直接将α,β-不饱和腈还原成饱和的伯胺,α,β-不饱和酯由于位阻较大,双键不受影响[9] (Eq. 13)。

 

  1. 醛酮的还原反应

在不加任何催化剂的情况下,醛和酮易于被NaBH4还原成醇,但对于那些α,β-不饱和的羰基化合物,在不同催化剂的催化下,能选择性的还原双键和羰基。以还原环己烯酮为例,在碱土金属中,CaCl2表现出了优越的区域选择性[10] (Eq. 14)。

在镧系中,CeCl3[11]也是一个可以跟CaCl2相媲美的1,2-还原的优良还原助剂,而且,NaBH4/CeCl3体系(Eq. 15)不会对羧酸,酯基,酰胺,卤素,腈基以及硝基造成影响[12, 13]

 

  1. 羧酸的还原[1]

NaBH4与羧酸反应先生成酰氧硼氢化物,在室温条件下,该中间体是稳定的,而在加热的情况下,有一半的原料被还原成醇,其机理如下:(Eq. 16)

在1当量TFA的参与下,脂肪羧酸易于被NaBH4还原成醇,且收率为65%-95%。相比较而言,芳香羧酸则收率很低,大概只有20%。若用ZnCl2作为反应助剂,脂肪羧酸和芳香羧酸的还原收率在70%-95%之间(Eq. 17)。苯甲酸用NaBH4/ZrCl2还原体系,在室温下进行反应,就能得到85%的收率(Eq. 18)。[1]

钟传富在《药明康德化学通讯》第二期介绍了NaBH4/I2体系还原羧基的方法,脂肪羧酸和芳香羧酸的还原收率都超过85%,特别提到了氨基酸的还原,收率根据底物而定。另外,NaBH4/I2对还原羧酸具有良好的选择性,在酯基存在的情况下,羧基能优先被还原(Eq. 19)。[1]

另外,羧酸在生成酰氯[14] (Eq. 20),混酐[15] (Eq. 21)或活性酯[16, 17](Eq. 22)的情况下,即使没有路易斯酸等助剂的参与,也能被还原成醇,而且羧酸不受影响。

 

  1. 酯基的还原

酯基通常用LAH被还原成醇,但大部分脂肪链的酯也能被NaBH4还原成醇,而且不加任何路易斯酸。昆明植物研究所陈华良小组将不同酯基化合物用NaBH4作了一个对比试验,发觉酯基的α-位连接有不同的取代基反应活性为:H > OH > NH2 > Bn > Ph。 [18] (Eq. 23)

对于那些不易被NaBH4直接还原的芳香酯,在叔胺的参与下,NaBH4/ZnCl2体系表现出了很强的还原能力,能把酯基顺利地还原为醇,如果没有叔胺,则反应不能进行。[1] (Eq. 24)

另外,在回流的情况下,NaBH4/I2体系[19] (Eq. 25)也能顺利地还原酯基,而且收率较高。在路易酸CaCl2的参与下[20] (Eq. 26),芳香酯也能被NaBH4还原。

 

  1. 酰胺和腈基的还原

在医药中间体中,伯胺是一个重要的系列,伯胺的一个主要来源就是酰胺和腈基的还原。酰胺通常用LAH和硼烷还原,也有文献报道用硼氢化锂还原[21],腈基则用LAH和氢化方法。在路易斯酸的参与下,它们也能被NaBH4还原。

利用BF3与NaBH4制备硼烷[22-24] (Eq. 27),或用LiCl与NaBH4在强烈的条件下反应制备LiBH4都能将酰胺还原成胺[25] (Eq. 28)。

NaBH4在沸腾的吡啶[26]或在路易斯酸CoCl2[27] (Eq. 29)的催化下,能将酰胺还原成胺。用NaBH4与ZnCl2制备的Zn(BH4)2还原N-乙酰苯胺,回流反应4小时,即得到苯乙胺[28]。也有文献报道用AlCl3[29] (Eq. 30)或ZrCl4[30] (Eq. 31)催化还原反应,但收率不高。

Ambrosi Horst-Dieter等人利用Co2B作为催化剂[31] (Eq. 32),选择性地还原脂肪链酰胺,而苯甲酸酰胺部分还在。

由乙酸[32, 33]或三氟乙酸[34]与NaBH4形成的酰氧硼氢化钠还原酰胺也很有效,酰伯胺或酰仲胺均易被该试剂还原。NaBH4/I2体系也能顺利地还原酰胺,分子上含有对酸性敏感的官能团也不会受到影响[35, 36] (Eq. 33)。碘甲烷与NaBH4的还原体系,硫酸与NaBH4的还原体系,均能将酰胺还原成胺(Eq. 34)。

NaBH4在质子酸(TFA)或路易斯酸(I2, CoCl2[37] (Eq. 35), NiCl2[38] (Eq. 36), ZrCl4[39] (Eq. 37)的催化下,能很温和地还原腈基。NaBH4/CoCl2体系虽然被用来还原酰胺,但应用并不广泛,而对腈基的还原文献报道却很多[40]。而且条件比较温和,通常用醇类溶剂,也可用甲醇或乙醇与THF的混合溶剂提高底物的溶解度。对于有些底物,如2-羟基苯乙腈,用LAH还原收率很低,而用NaBH4/CoCl2体系收率为80%[1]

NaBH4/TFA[41, 42] (Eqs. 38-39), NaBH4/CoCl2[43] (Eq. 40)体系由于反应温和,对官能团有很好的选择性,酯基,孤立双键,硝基,酰胺通常不受影响。

 

  1. 硝基的还原

硝基化合物还原方法很多,包括氢化,金属单质还原(铁粉,锌粉,锡粉),氯化亚锡,保险粉,水合肼/金属盐还原等,但在路易斯酸的催化下,它也能用NaBH4还原。常见的还原体系为NaBH4/CuSO4[44] (Eq. 41),也有文献报道用NaBH4/ Cu(OAc)2[45] (Eq. 42)和NaBH4/Cu(acac)2[46]还原体系。路易斯酸NiCl2[47], CoCl2[48] (Eq. 43)对NaBH4还原硝基也有催化作用,甚至Pd/C[49]也能提高NaBH4的还原能力。在这些路易斯酸催化下,硝基能选择性的被还原,而酯基,酰胺等基团不受影响。

据文献报道,NaBH4/BiCl3(Eq. 44)还原硝基芳香物收率很好,芳环上的Me, OH, NH2, OMe, Cl对反应速率没有明显影响,而且这些官能团也不受任何影响。NaBH4/(NH4)2SO4(Eq. 45)体系能选择性地、快速地还原硝基化合物,收率在70-90%之间。[1]

  1. 叠氮的还原

对于很多叠氮化合物,都可直接用NaBH4还原,而不加任何催化剂[50-53]。但反应条件往往比较剧烈,反应时间较长。若降低反应温度,则收率不高。(Eqs. 46-47)

在加入一些路易斯酸或相转移催化剂[54],还原条件则相对温和,收率也相对较高。如用十六烷基三甲基溴化膦[55],十六烷基三丁基溴化铵[56],NiCl2 [57] (Eq. 48),CoCl2 [58] (Eq. 49),CoBr2/ 2,2′-dipyridyl[59], TiCl4[60],Te[61],二硫醇[62-64] (Eq. 50)。使用这些还原体系,苄醚、卤素原子、双键、硝基等基团都不受影响。

在甲醇溶液中,酰基叠氮用NaBH4还原主要生成对应的苄醇,但借助于NiCl2的催化作用,它能被还原成酰胺[65]。NaBH4/CuSO4体系同样也能把苯甲酰基叠氮还原成苯甲酰胺[66]

 

  1. 苄位羟基的脱除

NaBH4/AlCl3体系可很容易的脱除芳基苄位和二芳基苄位上的羟基,相比较而言,NaBH4/TFA体系更易于脱除芳基苄位上的羟基,收率根据底物而定[67, 68]。(Eqs. 51-52)

 

  1. 结论:

借助于路易斯酸和质子酸等催化剂或助剂,NaBH4的还原能力不断被拓宽,从原来的还原羰基到后来的还原双键、羧基、酯基、酰胺、腈基、硝基,以及叠氮的还原。而且,不同的路易斯酸,赋予了NaBH4更多的化学选择性。由于NaBH4价格便宜,相信在未来的绿色化学中,它的运用会越来越广。

 

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