摘要:

借助于路易斯酸的催化作用，NaBH₄的还原能力不断拓宽，从原来的还原羰基到后来的还原双键、羧基、酯基、酰胺、腈基、硝基，以及叠氮的还原。而且，不同的路易斯酸，赋予了NaBH₄更多的化学选择性。本文简要的介绍了NaBH₄/路易斯酸体系对这些基团的还原。

正文：

在现代有机合成中，金属氢化物是一种重要的试剂。在这其中，NaBH₄试剂以其价格便宜，反应温和，在化工还原工艺中得到广泛的应用。当然，NaBH₄试剂使用有其一定的局限性，通常被用来还原醛、酮，以及亚胺等，而羧酸、酯酰胺和腈等化合物要被还原条件比较剧烈。然而，往反应体系中加入一定的酸或路易斯酸作为反应助剂，在一定程度上，能大大提高NaBH₄的反应活性。^[1]

1. 共轭烯烃的还原反应

孤立的碳碳双键在硼烷的作用下，一般发生硼氢化反应，生成末端为羟基的伯醇。Brown和Subba Rao在研究NaBH₄/AlCl₃体系还原酯基时，发现当用BF₃代替AlCl₃时，有利于制备硼烷化合物。其反应机理如下：(Eqs. 1-3)

但是对于α,β-不饱和的醛，酮，酯，酰胺，以及α,β-不饱和的腈，双键却能发生选择性的还原反应。一般有NaBH₄/SnCl₄，NaBH₄/TiCl₄，NaBH₄/CoCl₂等还原体系。以NaBH₄/CoCl₂体系为例，还原反应通常在醇溶剂中进行，而硼氢化反应在THF溶剂中进行，一般在室温下进行2个小时，然后加入烯烃。其反应机理如下：(Eq. 4)

α,β-不饱和的羰基化合物双键还原常见的方法都是直接氢化，而用NaBH₄还原则往往生成烷基醇，再氧化后得到酮或醛。而利用路易斯酸催化，能选择性还原双键，如NaBH₄/InCl₃^[2] (Eq. 5)，NaBH₄/NiCl₂^[3] (Eq. 6)这两种还原体系。

α,β-不饱和酯一般用氢化方法得到饱和的酯，但当底物带有对氢气敏感的基团，如Cbz-，卤素等，氢化就不可取。因此，在路易斯酸催化下，用NaBH₄还原可以保住这些敏感基团。NaBH₄/BiCl₃^[4] (Eq. 7)，NaBH₄/NiCl₂^[5] (Eq. 8)和NaBH₄/CoCl₂^[6] (Eq. 9)这三种体系是选择性还原α,β-不饱和酯的常用方法，而NaBH₄/NiCl₂体系则更为常见。

在NaBH₄的存在下，手性半咕啉与金属钴的配合物对那些α,β-不饱和酯及α,β-不饱和酰胺的还原，具有良好的对应选择性。如下反应，双键被选择性的还原了^[1]。(Eq. 10)

对于α,β-不饱和腈，在不添加任何催化剂的情况下，于回流状态下，直接用NaBH₄能选择性的还原双键^[7] (Eq. 11)。若用PdCl₂作催化剂，则在室温下就能选择性的还原双键了^[8] (Eq. 12)。NaBH₄/Co₂B/乙二胺直接将α,β-不饱和腈还原成饱和的伯胺，α,β-不饱和酯由于位阻较大，双键不受影响^[9] (Eq. 13)。

2. 醛酮的还原反应

在不加任何催化剂的情况下，醛和酮易于被NaBH₄还原成醇，但对于那些α,β-不饱和的羰基化合物，在不同催化剂的催化下，能选择性的还原双键和羰基。以还原环己烯酮为例，在碱土金属中，CaCl₂表现出了优越的区域选择性^[10] (Eq. 14)。

在镧系中，CeCl₃^[11]也是一个可以跟CaCl₂相媲美的1,2-还原的优良还原助剂，而且，NaBH₄/CeCl₃体系(Eq. 15)不会对羧酸，酯基，酰胺，卤素，腈基以及硝基造成影响^{[12, 13]}。

3. 羧酸的还原^[1]

NaBH₄与羧酸反应先生成酰氧硼氢化物，在室温条件下，该中间体是稳定的，而在加热的情况下，有一半的原料被还原成醇，其机理如下：(Eq. 16)

在1当量TFA的参与下，脂肪羧酸易于被NaBH₄还原成醇，且收率为65%-95%。相比较而言，芳香羧酸则收率很低，大概只有20%。若用ZnCl₂作为反应助剂，脂肪羧酸和芳香羧酸的还原收率在70%-95%之间(Eq. 17)。苯甲酸用NaBH₄/ZrCl₂还原体系，在室温下进行反应，就能得到85%的收率(Eq. 18)。^[1]

钟传富在《药明康德化学通讯》第二期介绍了NaBH₄/I₂体系还原羧基的方法，脂肪羧酸和芳香羧酸的还原收率都超过85%，特别提到了氨基酸的还原，收率根据底物而定。另外，NaBH₄/I₂对还原羧酸具有良好的选择性，在酯基存在的情况下，羧基能优先被还原(Eq. 19)。^[1]

另外，羧酸在生成酰氯^[14] (Eq. 20)，混酐^[15] (Eq. 21)或活性酯^{[16, 17]}(Eq. 22)的情况下，即使没有路易斯酸等助剂的参与，也能被还原成醇，而且羧酸不受影响。

4. 酯基的还原

酯基通常用LAH被还原成醇，但大部分脂肪链的酯也能被NaBH₄还原成醇，而且不加任何路易斯酸。昆明植物研究所陈华良小组将不同酯基化合物用NaBH₄作了一个对比试验，发觉酯基的α-位连接有不同的取代基反应活性为：H > OH > NH2 > Bn > Ph。 ^[18] (Eq. 23)

对于那些不易被NaBH₄直接还原的芳香酯，在叔胺的参与下，NaBH₄/ZnCl₂体系表现出了很强的还原能力，能把酯基顺利地还原为醇，如果没有叔胺，则反应不能进行。^[1] (Eq. 24)

另外，在回流的情况下，NaBH₄/I₂体系^[19] (Eq. 25)也能顺利地还原酯基，而且收率较高。在路易酸CaCl₂的参与下^[20] (Eq. 26)，芳香酯也能被NaBH₄还原。

5. 酰胺和腈基的还原

在医药中间体中，伯胺是一个重要的系列，伯胺的一个主要来源就是酰胺和腈基的还原。酰胺通常用LAH和硼烷还原，也有文献报道用硼氢化锂还原^[21]，腈基则用LAH和氢化方法。在路易斯酸的参与下，它们也能被NaBH₄还原。

利用BF₃与NaBH₄制备硼烷^[22-24] (Eq. 27)，或用LiCl与NaBH₄在强烈的条件下反应制备LiBH₄都能将酰胺还原成胺^[25] (Eq. 28)。

NaBH₄在沸腾的吡啶^[26]或在路易斯酸CoCl₂^[27] (Eq. 29)的催化下，能将酰胺还原成胺。用NaBH₄与ZnCl₂制备的Zn(BH₄)₂还原N-乙酰苯胺，回流反应4小时，即得到苯乙胺^[28]。也有文献报道用AlCl₃^[29] (Eq. 30)或ZrCl₄^[30] (Eq. 31)催化还原反应，但收率不高。

Ambrosi Horst-Dieter等人利用Co₂B作为催化剂^[31] (Eq. 32)，选择性地还原脂肪链酰胺，而苯甲酸酰胺部分还在。

由乙酸^{[32, 33]}或三氟乙酸^[34]与NaBH₄形成的酰氧硼氢化钠还原酰胺也很有效，酰伯胺或酰仲胺均易被该试剂还原。NaBH₄/I₂体系也能顺利地还原酰胺，分子上含有对酸性敏感的官能团也不会受到影响^{[35, 36]} (Eq. 33)。碘甲烷与NaBH₄的还原体系，硫酸与NaBH₄的还原体系，均能将酰胺还原成胺(Eq. 34)。

NaBH₄在质子酸(TFA)或路易斯酸(I₂, CoCl₂^[37] (Eq. 35), NiCl₂^[38] (Eq. 36), ZrCl₄^[39] (Eq. 37)的催化下，能很温和地还原腈基。NaBH₄/CoCl₂体系虽然被用来还原酰胺，但应用并不广泛，而对腈基的还原文献报道却很多^[40]。而且条件比较温和，通常用醇类溶剂，也可用甲醇或乙醇与THF的混合溶剂提高底物的溶解度。对于有些底物，如2-羟基苯乙腈，用LAH还原收率很低，而用NaBH₄/CoCl₂体系收率为80%^[1]。

NaBH₄/TFA^{[41, 42]} (Eqs. 38-39), NaBH₄/CoCl₂^[43] (Eq. 40)体系由于反应温和，对官能团有很好的选择性，酯基，孤立双键，硝基，酰胺通常不受影响。

6. 硝基的还原

硝基化合物还原方法很多，包括氢化，金属单质还原（铁粉，锌粉，锡粉），氯化亚锡，保险粉，水合肼/金属盐还原等，但在路易斯酸的催化下，它也能用NaBH₄还原。常见的还原体系为NaBH₄/CuSO₄^[44] (Eq. 41)，也有文献报道用NaBH₄/ Cu(OAc)₂^[45] (Eq. 42)和NaBH₄/Cu(acac)₂^[46]还原体系。路易斯酸NiCl₂^[47], CoCl₂^[48] (Eq. 43)对NaBH₄还原硝基也有催化作用，甚至Pd/C^[49]也能提高NaBH₄的还原能力。在这些路易斯酸催化下，硝基能选择性的被还原，而酯基，酰胺等基团不受影响。

据文献报道，NaBH₄/BiCl₃(Eq. 44)还原硝基芳香物收率很好，芳环上的Me, OH, NH₂, OMe, Cl对反应速率没有明显影响，而且这些官能团也不受任何影响。NaBH₄/(NH₄)₂SO₄(Eq. 45)体系能选择性地、快速地还原硝基化合物，收率在70-90%之间。^[1]

7. 叠氮的还原

对于很多叠氮化合物，都可直接用NaBH₄还原，而不加任何催化剂^[50-53]。但反应条件往往比较剧烈，反应时间较长。若降低反应温度，则收率不高。(Eqs. 46-47)

在加入一些路易斯酸或相转移催化剂^[54]，还原条件则相对温和，收率也相对较高。如用十六烷基三甲基溴化膦^[55]，十六烷基三丁基溴化铵^[56]，NiCl₂ ^[57] (Eq. 48)，CoCl₂ ^[58] (Eq. 49)，CoBr₂/ 2,2′-dipyridyl^[59], TiCl₄^[60]，Te^[61]，二硫醇^[62-64] (Eq. 50)。使用这些还原体系，苄醚、卤素原子、双键、硝基等基团都不受影响。

在甲醇溶液中，酰基叠氮用NaBH₄还原主要生成对应的苄醇，但借助于NiCl₂的催化作用，它能被还原成酰胺^[65]。NaBH₄/CuSO₄体系同样也能把苯甲酰基叠氮还原成苯甲酰胺^[66]。

8. 苄位羟基的脱除

NaBH₄/AlCl₃体系可很容易的脱除芳基苄位和二芳基苄位上的羟基，相比较而言，NaBH₄/TFA体系更易于脱除芳基苄位上的羟基，收率根据底物而定^{[67, 68]}。(Eqs. 51-52)

9. 结论：

借助于路易斯酸和质子酸等催化剂或助剂，NaBH₄的还原能力不断被拓宽，从原来的还原羰基到后来的还原双键、羧基、酯基、酰胺、腈基、硝基，以及叠氮的还原。而且，不同的路易斯酸，赋予了NaBH₄更多的化学选择性。由于NaBH₄价格便宜，相信在未来的绿色化学中，它的运用会越来越广。

参考文献 :

1. Periasamy, M. Thirumalaikumar, J. Organometallic Chem. 2000, 609, 137.
2. Petersen et al. J. Med. Chem. 2005, 48, 1211_.
3. Fujita et al. Agricultural Biological Chem. 1991, 55(10), 2561.
4. Yamano and H. Shirahama, Tetrahedron, 1992, 48, 1457-1461.
5. Stephane, S. Didier, Tetrahedron Lett. 2002, 43, 4309.
6. Soai, A. Ookawa, J. Org. Chem. 1986, 51, 4000.
7. A., Friedrich et al. J. Am. Chem. Soc. 1993, 115, 4377.
8. Vasudevan et al. J. Med. Chem. 1999, 42, 1333.
9. L. Grunewald, V. M. Paradkar, D. M. Stillions, J. Heterocyclic Chem. 1991, 28(6), 1587.
10. Soulie, J. Chem. Soc. Chem. Commun. 1993, 2, 114 – 115.
11. Y-G Suh et al. Med. Chem. Lett. 2003, 13, 4389.
12. E. de Laszlo et al. J. Chem. Soc. Chem. Commun. 1986, 4, 344.
13. M. O’Neill et al. J. Med. Chem. 1994, 37, 1362.
14. W. Rewcastle et al. J. Med. Chem. 1991, 34, 491.
15. L. J. Beckwith et al. J.Org. Chem. 1988, 53, 4339.
16. Falorni, A. Porcheddu, M. Taddei, Tetrahedron Lett. 1999, 40, 4395.
17. L-C Li, J. Org. Chem. 2006, 1981–1990.
18. -D. Ren, Pan et al. Synth. Commun. 1995, 25(21), 3395.
19. Yamano and H. Shirahama, Tetrahedron, 1992, 48, 1457-1461.
20. Stephane, S. Didier, Tetrahedron Lett. 2002, 43, 4309.
21. Gellert and O.-C. Wong, Australian J. Chem.1984, 37(9), 1931.
22. H-J Zhu et al. New Journal of Chemistry, 2003, 27(2), 409 – 413
23. Sato et al. Chem. Pharm. Bull. 1965, 13, 394
24. Suzuki, Y. Miyaji and Z. Imai, Tetrahedron Lett. 1969, 10, 4555.
25. Narasimhan, S. Madhavan and K. G. Prasad, Synth. Commun. 1997, 27, 385.
26. Brunner et al. Eur. J. Med. Chem. 1990, 25, 35.
27. P. Chary, G. H. Mohan and D. S. Iyengar, Chem. Lett. 1999, 12, 1339.
28. -D. Ambrosi et al. Eur. J. Org. Chem. 1998, 3, 541.
29. Akabori, Y. Takanohashi, Chem. Lett. 1990, 251;
30. Akabori, Y. Takanohashi, J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1, 1991, 479.
31. Umino, T. Iwakuma and N. Itoh, Tetrahedron Lett. 1976, 17, 763.
32. W. Schwabacher, A. D. Stefanescu, and A. ur Rehman, J. Org. Chem. 1999, 64, 1784.
33. Thirumalaikumar, M. Periasamy, J. Organometallic Chem. 2000, 609, 137.
34. J. Worthington, N. M. Bell, R. Wong and J. Micklefield, Org. Biomol. Chem. 2008, 6, 92.
35. S. Cantrell et al. J. Med. Chem. 1996, 39, 4261.
36. Y. Sakurai and K. Ito, Synthesis, 1988, 995.
37. J. Hutchison et al. J. Med. Chem. 1990, 33, 1919.
38. A. Busacca, R. E. Johnson, Tetrahedron Lett. 1992, 33, 165.
39. Fumiyoshi et al. J. Med. Chem.1985, 28, 10, 1387.
40. A., Friedrich et al. J. Am. Chem. Soc. 1993, 115, 4377.
41. Vasudevan et al. J. Med. Chem. 1999, 42, 1333.
42. L. Grunewald, V. M. Paradkar, D. M. Stillions, J. Heterocyclic Chem. 1991, 28(6), 1587.
43. Jellimann et al. J. Med. Chem. 2000, 43, 4051.
45. Y-G Suh et al. Med. Chem. Lett. 2003, 13, 4389.
46. E. de Laszlo et al. J. Chem. Soc. Chem. Commun. 1986, 4, 344.
47. M. O’Neill et al. J. Med. Chem. 1994, 37, 1362.
48. Yanada, H. Yamaguchi, H. Meguri, S. Uchida, J. Chem. Soc. Chem. Commun. 1986, 1655.
49. Ren, T. Dong, S. Wu, Synth. Commun. 1997, 27, 1547.
50. Fujii, K. Oshima, K. Utimoto, Chem. Lett. 1991, 1847.
51. Tsujimoto, Y. Ito, Tetrahedron Lett. 2007, 48, 5513.
52. Wentworth et al. Synlett, 1997, 5, 537.
53. Melikian et al. Eur. J. Med. Chem. 1990, 25(3), 267.
54. Mori et al. Nucleosides Nucleotides, 199, 13(10), 2081.
55. B. Mathews et al. J. Carbohydrate Chem. 1995, 14(3), 287.
56. Fringuelli et al. Synthesis, 2000, 5, 646.
57. S. Paraskar et al. Tetrahedron, 2006, 62, 4907.
58. Tschaen et al. J. Org. Chem. 1995, 69, 4324.
59. H. Li et al. Tetrahedron Lett. 1999, 40, 1861.
60. Nishimura et al. J. Org. Chem. 2000, 65, 2.
61. Mio et al. Tetrahedron, 1991, 47, 2133.
62. Fletcher, et al. J. Chem. Soc., Perk. Trans. 1, 1998, 15, 2341.
63. Grugier et al. J. Org. Chem. 2000, 65, 979.
64. Murat, Tetrahedron Lett. 1996, 37, 2511.
65. S. P. Rao, K. S. Reddy, T. Turnbull, V. Borchers, Synth. Commun. 1992, 22, 1339.
66. S.P. Rao, P. Siva, Synth. Commun. 1994, 24, 549.
67. P. Smart et al. J. Med. Chem. 2006, 49, 2858.
68. C. Roberts et al. Synth. Commun. 1990, 20, 487.